Тутанхамон пришёл к власти в возрасте 8-9 лет (тронное имя — Тутанхатон Хекаиунушема Небхепрура). Он воспитывался еще в духе атонизма — культа бога Солнца Атона, введённого в Египте Аменхотепом IV, — и первоначально был назван в честь нового бога страны.
Однако реально бразды правления в стране перешли в руки двух воспитателей и регентов малолетнего фараона — Эйе и Хоремхеба, былых соратников Эхнатона, которые после смерти этого фараона предали учение своего бывшего покровителя анафеме (упоминания о нем всячески истреблялись, как раньше Тутмос III уничтожал упоминания о Хатшепсут; само имя Эхнатона выдалбливалось из картушей), а самого Эхнатона стали называть не иначе, как «Отступник из Эль-Амарны». Эйе был некогда верховным сановником (визирем) и одним из апологетов культа Атона, однако при Тутанхамоне он уже был жрецом Амона. Хоремхеб был видным военачальником, очевидно, не довольствовавшимся тем, что в результате пацифистской политики Эхнатона от Египта отпало Восточное Средиземноморье.
При Тутанхамоне состоялся не менее резкий, чем при его предшественнике, религиозный и политический поворот, однако теперь он был ознаменован возрождением традиционной египетской культуры и возвращением фиванского жречества к управлению страной (тем не менее, большинство выходцев из военных и средних слоев, занимавших высокие позиции при Эхнатоне сохранили свое влияние в государственных делах — жрецы и военные сумели, наконец, ужиться при царском дворе). Ахетатон, столица Эхнатона, был разрушен и предан забвению, пока не был обнаружен наполеоновскими войсками и исследован в XIX веке.
Столица номинально была возвращена в Фивы, однако в реальности Мемфис был тем городом, в котором Тутанхамон провел большую часть правления. Ввиду избрания царем Мемфиса своей фактической столицей, в некрополе Саккара были сооружены многочисленные гробницы вельмож, среди которых выделяются усыпальницы военачальника Хоремхеба, казначея и архитектора Майа, известные своей изящной рельефной декорировкой. В Фивах хорошо сохранилась гробница вельможи Хеви, который был в это время царским наместником Нубии. При Тутанхамоне под предводительством военачальника Хоремхеба впервые после крушения «египетской империи» Тутмосидов, были осуществлены успешные военные кампании в Нубию и близкие к Египту области Азии.
Помимо реставрационных работ во многих святилищах, по приказу Тутанхамона была завершена отделка процессионной колоннады Аменхотепа III в Луксорском храме, построен небольшой храм Хорона в Гизе; в Нубии - достроен гигантский храмовый комплекс Аменхотепа III в Солебе, возведен храм Амона в Кава и святилище самого обожествленного Тутанхамона в Фарасе. Заупокойный храм царя, украшенный красивейшими полихромными песчаниковыми колоссами, находился в Фивах неподалеку от Мединет Абу; позже храм был узурпирован преемниками царя — Эйе и Хоремхебом (последний включал Тутанхамона в список еретиков, преданных забвению).
